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Observados maiores níveis de resistência após falência de ITRNNs de 1ª linha do que após falência de IPs potenciados – meta-análise
Numa meta-análise de dados relativos a quase 8 000 doentes referida na revista Clinical Infectious Diseases, os investigadores responsáveis dizem ter encontrado um número significativamente menor de mutações de resistência – incluindo mutações associadas aos ITRNs – nas pessoas que tinham experimentado falência terapêutica durante uma terapêutica de 1a linha baseada em IPs potenciados, do que em pessoas a fazer terapêutica baseada em ITRNNs.
A resistência genotípica aos ITRNNs era muito mais frequente que a resistência aos IPs. A mutação M184V associada aos ITRNs e (nos esquemas terapêuticos sem AZT) a mutação K65R também eram mais frequentes nos casos de falência com ITRNNs do que na falência com IPs.
Estes dados foram extraídos da supra-referida meta-análise, feita aos participantes de 20 ensaios clínicos cuja falência da terapêutica de primeira linha se verificava às 48 semanas ou menos.
Estudos anteriores têm sugerido que a resistência genotípica é mais frequente após a falência de uma terapêutica ARV baseada em ITRNNs do que em IPs potenciados.
Contudo, os estudos nem sempre eram baseados nas combinações mais frequentemente usadas hoje em dia, e não têm produzido muitas conclusões sobre as taxas relativas de resistência relacionada com os ITRNs.
No presente estudo, uma equipa de investigação do Reino Unido e da Tailândia conduziu uma meta-análise de ensaios clínicos envolvendo esquemas terapêuticos ARVs consistindo em dois ITRNs mais um ITRNN ou um IP potenciado com ritonavir.
O objectivo era comparar os perfis de resistência genotípica após falência virológica da terapêutica ARV de primeira linha ocorrida nas primeiras 48 semanas de tratamento.
Os investigadores incluíram 20 ensaios clínicos (como o 2NN, Gemini, KLEAN, MONARK, ACTG 5142 e outros), com dados relativos a um mínimo de 48 semanas de vigilância e dados genotípicos relativos à falência virológica.
No total incluíram-se 7 970 doentes adultos (com mais de 13 anos de idade), num total de 30 braços terapêuticos. À excepção de um, todos os outros eram ensaios randomizados com um braço controlo. Os estudos foram conduzidos e apresentados ou publicados entre 2001 e 2007.
À partida, os participantes nos braços ITRNN e IP potenciado tinham uma idade média de 35 vs 37 anos, com contagens médias de células CD4 250 vs 202 células/mm3 e uma carga viral média de aproximadamente 75 000 cópias, nos dois grupos. A maioria dos doentes (77%) eram homens. Muito poucos estudos determinaram os genótipos à partida.
A falência virológica foi definida como uma das seguintes situações: carga viral acima das 400 cópias/ml sem outros dados fornecidos, carga viral acima de 400 depois de atingida a supressão ou incapacidade para descer abaixo das 400 cópias/ml em 24 semanas, ou carga viral acima das 200 cópias/ml depois de alcançada a supressão ou incapacidade para cair abaixo das 200 cópias em 32 semanas.
A identificação das mutações que conferem resistência aos IPs e aos ITRNNs foi feita em conformidade com as guidelines da International AIDS Society/guidelines norte-americanas. A resistência aos ITRNs foi definida como ou a mutação K65R ou a mutação M184V associada ao 3TC ou, pelo menos, uma mutação associada aos análogos da timidina (TAM).
Resultados – falência virológica e taxas de resistência
Ocorreu falência virológica às 48 semanas em aproximadamente 5% das pessoas que receberam ITRNNs e em 5% dos doentes tratados com um IP. Das pessoas cujo esquema terapêutico baseado em ITRNNs falhou, 80% foram genotipadas com sucesso, tendo sido observadas mutações de resistência aos ITRNNs em 53% destas pessoas (95% intervalo de confiança [IC], 46%–60%).
Quanto aos 83% dos casos de pessoas cujos esquemas de tratamento baseados em IPs potenciados falharam, e que foram genotipados com sucesso, foi observada resistência aos IPs em apenas 1% dos casos (95% IC, 0.0%–6.2%; p < 0.001).
A mutação M184V ocorreu em 35% (95% IC, 29.3%–41.6%) das falências, no caso dos esquemas baseados em ITRNNs vs 21% (95% IC, 14.4%–28.8%; p < 0.001) das falências no caso dos regimes baseados em IPs potenciados. A incidência de TAMs foi baixa em ambos os grupos; uma ou mais TAMs foram observadas em 1.5% (95% IC, 0.3%–4.1%) e 0.6% (95% IC, 0.0%–5.8%; não estatisticamente significativo), respectivamente.
No subgrupo de doentes a fazer um esquema terapêutico sem AZT, a mutação K65R foi observada em 5% (95% IC, 2.4% – 9.9%) das falências ITRNNs, mas em quase nenhum doente a fazer um esquema com IP potenciado (0%, 95% IC, 0.0%–3.6%; p = 0.01).
A probabilidade do uso de novos ITRNs (como o tenofovir ou o abacavir) era maior no caso das pessoas estarem a fazer esquemas baseados em IPs potenciados: os análogos da timidina (d4T e AZT) foram usados em 61% dos esquemas com ITRNNs, mas apenas em 15% dos casos dos esquemas com IPs potenciados. O uso de análogos da timidina vs tenofovir ou abacavir não afectou as taxas de resistência aos ITRNNs (36% vs 35% respectivamente) ou ao 3TC (54% vs 53%). Esta análise não pôde ser feita para os IPs potenciados devido ao baixo número de pessoas nestes esquemas a receber análogos da timidina.
Interpretações
Os investigadores sublinham que, não tendo sido detectadas mutações de resistência em cerca de 30% dos casos de falência virológica do estudo, isso pode querer dizer que o teste de genotipagem pode sub-avaliar significativamente os níveis de resistência: “talvez, o que é mais importante, se possa admitir que os dados que temos vindo a recolher dos ensaios clínicos subestimam de forma significativa as taxas de resistência observadas na prática clínica”.
Estes achados são consistentes com os resultados às 96 semanas do ACTG 5142 e de outras meta-análises publicadas. Os investigadores afirmam que os resultados de estudos individuais eram, em regra, consistentes – um facto a favor da inexistência de enviazamento.
Enquanto as taxas de mutações associadas aos IPs vs ITRNNs não constituem uma surpresa, as diferenças de resistência aos ITRNs são “intrigantes”. Os investigadores especulam que, “uma vez que os IP potenciados mantêm a actividade apesar da emergência de baixos níveis - ou da pré-existência - de espécies resistentes aos ITRNs, então, essas espécies resistentes manter-se-iam suprimidas. Desta forma, uma maior percentagem de falências durante o tratamento com IP potenciados estaria associada a baixa adesão” (um factor que não foi avaliado).
Os investigadores concluem que estes achados são “de particular significado para os países em desenvolvimento, onde as taxas de resistência aos ITRNs e aos ITRNNs às 48 semanas são muito mais elevadas do que aquilo que tem sido observado, tanto em coortes como nos ensaios clínicos realizados, nos países desenvolvidos”.
Referência:
Gupta R et al. Emergence of drug resistance in HIV type 1-infected patients after receipt of first-line highly active antiretroviral therapy: a systematic review of clinical trials. CID 47: 712–722, 2008.
Tradução
GAT - Grupo Português de Activista sobre Tratamentos VIH/SIDA
A resistência genotípica aos ITRNNs era muito mais frequente que a resistência aos IPs. A mutação M184V associada aos ITRNs e (nos esquemas terapêuticos sem AZT) a mutação K65R também eram mais frequentes nos casos de falência com ITRNNs do que na falência com IPs.
Estes dados foram extraídos da supra-referida meta-análise, feita aos participantes de 20 ensaios clínicos cuja falência da terapêutica de primeira linha se verificava às 48 semanas ou menos.
Estudos anteriores têm sugerido que a resistência genotípica é mais frequente após a falência de uma terapêutica ARV baseada em ITRNNs do que em IPs potenciados.
Contudo, os estudos nem sempre eram baseados nas combinações mais frequentemente usadas hoje em dia, e não têm produzido muitas conclusões sobre as taxas relativas de resistência relacionada com os ITRNs.
No presente estudo, uma equipa de investigação do Reino Unido e da Tailândia conduziu uma meta-análise de ensaios clínicos envolvendo esquemas terapêuticos ARVs consistindo em dois ITRNs mais um ITRNN ou um IP potenciado com ritonavir.
O objectivo era comparar os perfis de resistência genotípica após falência virológica da terapêutica ARV de primeira linha ocorrida nas primeiras 48 semanas de tratamento.
Os investigadores incluíram 20 ensaios clínicos (como o 2NN, Gemini, KLEAN, MONARK, ACTG 5142 e outros), com dados relativos a um mínimo de 48 semanas de vigilância e dados genotípicos relativos à falência virológica.
No total incluíram-se 7 970 doentes adultos (com mais de 13 anos de idade), num total de 30 braços terapêuticos. À excepção de um, todos os outros eram ensaios randomizados com um braço controlo. Os estudos foram conduzidos e apresentados ou publicados entre 2001 e 2007.
À partida, os participantes nos braços ITRNN e IP potenciado tinham uma idade média de 35 vs 37 anos, com contagens médias de células CD4 250 vs 202 células/mm3 e uma carga viral média de aproximadamente 75 000 cópias, nos dois grupos. A maioria dos doentes (77%) eram homens. Muito poucos estudos determinaram os genótipos à partida.
A falência virológica foi definida como uma das seguintes situações: carga viral acima das 400 cópias/ml sem outros dados fornecidos, carga viral acima de 400 depois de atingida a supressão ou incapacidade para descer abaixo das 400 cópias/ml em 24 semanas, ou carga viral acima das 200 cópias/ml depois de alcançada a supressão ou incapacidade para cair abaixo das 200 cópias em 32 semanas.
A identificação das mutações que conferem resistência aos IPs e aos ITRNNs foi feita em conformidade com as guidelines da International AIDS Society/guidelines norte-americanas. A resistência aos ITRNs foi definida como ou a mutação K65R ou a mutação M184V associada ao 3TC ou, pelo menos, uma mutação associada aos análogos da timidina (TAM).
Resultados – falência virológica e taxas de resistência
Ocorreu falência virológica às 48 semanas em aproximadamente 5% das pessoas que receberam ITRNNs e em 5% dos doentes tratados com um IP. Das pessoas cujo esquema terapêutico baseado em ITRNNs falhou, 80% foram genotipadas com sucesso, tendo sido observadas mutações de resistência aos ITRNNs em 53% destas pessoas (95% intervalo de confiança [IC], 46%–60%).
Quanto aos 83% dos casos de pessoas cujos esquemas de tratamento baseados em IPs potenciados falharam, e que foram genotipados com sucesso, foi observada resistência aos IPs em apenas 1% dos casos (95% IC, 0.0%–6.2%; p < 0.001).
A mutação M184V ocorreu em 35% (95% IC, 29.3%–41.6%) das falências, no caso dos esquemas baseados em ITRNNs vs 21% (95% IC, 14.4%–28.8%; p < 0.001) das falências no caso dos regimes baseados em IPs potenciados. A incidência de TAMs foi baixa em ambos os grupos; uma ou mais TAMs foram observadas em 1.5% (95% IC, 0.3%–4.1%) e 0.6% (95% IC, 0.0%–5.8%; não estatisticamente significativo), respectivamente.
No subgrupo de doentes a fazer um esquema terapêutico sem AZT, a mutação K65R foi observada em 5% (95% IC, 2.4% – 9.9%) das falências ITRNNs, mas em quase nenhum doente a fazer um esquema com IP potenciado (0%, 95% IC, 0.0%–3.6%; p = 0.01).
A probabilidade do uso de novos ITRNs (como o tenofovir ou o abacavir) era maior no caso das pessoas estarem a fazer esquemas baseados em IPs potenciados: os análogos da timidina (d4T e AZT) foram usados em 61% dos esquemas com ITRNNs, mas apenas em 15% dos casos dos esquemas com IPs potenciados. O uso de análogos da timidina vs tenofovir ou abacavir não afectou as taxas de resistência aos ITRNNs (36% vs 35% respectivamente) ou ao 3TC (54% vs 53%). Esta análise não pôde ser feita para os IPs potenciados devido ao baixo número de pessoas nestes esquemas a receber análogos da timidina.
Interpretações
Os investigadores sublinham que, não tendo sido detectadas mutações de resistência em cerca de 30% dos casos de falência virológica do estudo, isso pode querer dizer que o teste de genotipagem pode sub-avaliar significativamente os níveis de resistência: “talvez, o que é mais importante, se possa admitir que os dados que temos vindo a recolher dos ensaios clínicos subestimam de forma significativa as taxas de resistência observadas na prática clínica”.
Estes achados são consistentes com os resultados às 96 semanas do ACTG 5142 e de outras meta-análises publicadas. Os investigadores afirmam que os resultados de estudos individuais eram, em regra, consistentes – um facto a favor da inexistência de enviazamento.
Enquanto as taxas de mutações associadas aos IPs vs ITRNNs não constituem uma surpresa, as diferenças de resistência aos ITRNs são “intrigantes”. Os investigadores especulam que, “uma vez que os IP potenciados mantêm a actividade apesar da emergência de baixos níveis - ou da pré-existência - de espécies resistentes aos ITRNs, então, essas espécies resistentes manter-se-iam suprimidas. Desta forma, uma maior percentagem de falências durante o tratamento com IP potenciados estaria associada a baixa adesão” (um factor que não foi avaliado).
Os investigadores concluem que estes achados são “de particular significado para os países em desenvolvimento, onde as taxas de resistência aos ITRNs e aos ITRNNs às 48 semanas são muito mais elevadas do que aquilo que tem sido observado, tanto em coortes como nos ensaios clínicos realizados, nos países desenvolvidos”.
Referência:
Gupta R et al. Emergence of drug resistance in HIV type 1-infected patients after receipt of first-line highly active antiretroviral therapy: a systematic review of clinical trials. CID 47: 712–722, 2008.
Tradução
GAT - Grupo Português de Activista sobre Tratamentos VIH/SIDA