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Dois novos Inibidores da Transcriptase Reversa Não Nucleósidos (ITRNN) dão bons resultados nos primeiros ensaios clínicos
De acordo com as apresentações das mais recentes novidades, na quinta-feira, na XVII Conferência Internacional de SIDA, na cidade do México, dois novos inibidores da transcriptase não-nucleósidos (ITRNN) mostraram ter uma boa eficácia antiviral e perfis de segurança favoráveis em ensaios de monoterapia de sete dias.
RDEA806
No primeiro estudo, Graeme Moyle do Hospital de Chelsea e Westminster e colegas comparam o novo ITRNN RDEA806 com placebo, em doentes seropositivos naives.
Nos testes pré-clínicos, o RDEA806 mostrou ter uma actividade contra uma variedade de estirpes de VIH com mutações que provocam resistência a outros ITRNN, incluindo o efavirenze que é muito usado (Stocrin® ou Sustiva®). Mostrou, também, ter uma barreira genética elevada contra resistências, o que significa que são necessárias mais mutações virais antes de o medicamento deixar de ser activo. Contrariamente ao efavirenze, o RDEA806 não foi associado a defeitos de malformações em estudos em animais. Por último, não mostrou qualquer interacção significativa com outros agentes anti-retrovirais, incluindo o ritonavir ou tenofovir/emtricitabina (Truvada®). O RDEA806 está a ser desenvolvido pela Ardea Biosciences.
Este ensaio duplamente cego de Fase 2a que constituirá a prova do conceito incluiu 48 doentes seropositivos para o VIH (todos homens) não tratados anteriormente em Londres, Viena e Hamburgo. Os participantes tinham uma carga viral de pelo menos 5000 cópias/ml, uma contagem média das células CD4 de 300-400 células/mm3 e nenhuma mutação resistente pré-existente aos ITRNN ou inibidores da protease. Os indivíduos com co-infecção com hepatite B ou C foram excluídos.
Os doentes foram randomizados em quatro braços de tratamento, todos com um braço placebo. Às coortes um e dois foi administrado o RDEA806 em jejum, em cápsulas de 400 mg duas vezes por dia ou de 600 mg uma vez por dia. Às coortes três e quatro foi administrada uma formulação com um comprimido com revestimento entérico de 800 mg uma vez por dia com comida ou 1000 mg uma vez por dia, sem comida.
Os participantes tomaram o RDEA806 em monoterapia durante sete dias, com uma última dose na manhã do oitavo dia para avaliação farmacocinética. Depois deste período, os participantes tinham a opção de começar uma terapêutica de combinação anti-retroviral.
O RDEA806 provocou uma descida rápida na carga viral do VIH com uma redução média de cerca de 1,8 log cópias/mL em todos os braços a tomar RDEA806, comparado com uma redução de 0,2 log cópias/mL no braço placebo. A maioria dos doentes teve pelo menos uma redução de 1 log e cerca de metade consegui uma contagem das células CD4 próxima das 400 cópias/mL.
As reduções de carga viral eram comparáveis nas dosagens uma vez por dia e duas vezes por dia. Não houve uma relação significativa na resposta à dose, indicando que as concentrações vale (níveis mais baixos entre as doses) eram acima dos níveis necessários para a supressão viral, mesmo na dose mais baixa.
O RDEA806 foi bem tolerado em geral, confirmando as descobertas dos estudos de Fase 1, em voluntários saudáveis VIH negativos. Não houve qualquer efeito adverso grave, anormalidade laboratorial clinicamente significativa e interrupção precoce do tratamento devido a efeitos secundários.
Em especial, os participantes que tomavam RDEA806 não tiveram uma frequência de rash mais elevada do que o grupo placebo e efeitos secundários ao nível do sistema nervoso central (SNC), que podem constituir um problema com o efavirenze. Também não foram reportadas anormalidades no ECG (ritmo do coração), incluindo intervalos alterados Q-T, que foram fontes de preocupação com alguns outros ITRNNs experimentais. Os níveis de colesterol e triglicéridos diminuíram ligeiramente, mas não foi estatisticamente significativo. No final do período da toma das doses não houve as características mudanças na susceptibilidade genotípica ou fenotípica ao medicamento.
Os investigadores concluem que o RDEA806, usado em monoterapia, é “bem tolerado, com efeito antiviral forte em todas as doses”. A dose única diária de comprimidos com revestimento entérico foi tão eficaz como as doses duas vezes ao dia e mostrou uma actividade antiviral suficiente para prosseguir para um estudo de Fase 2b, mais alargado e com doses múltiplas.
IDX899
No segundo estudo, Carlos Zala e colegas de Buenos Aires compararam o ITRNN da segunda geração IDX899 com placebo, em indivíduos infectados pelo VIH sem história prévia de tratamento.
Tal como o RDEA806, o IDX899 mostrou ter actividade nos testes pré-clínicos contra a estirpe “selvagem” do VIH e estirpes com mutações resistentes aos ITRNN, possuindo uma elevada barreira contra as resistências. O IDX899 também mostrou parâmetros favoráveis de segurança e farmacocinéticos em voluntários seronegativos.
O IDX899 está a ser desenvolvido pela Idenix Pharmaceuticals.
A concepção deste estudo duplamente cego que constituirá a prova do conceito foi semelhante ao estudo acima descrito. Um total de 30 participantes (27 dos quais homens), de um único centro clínico, foram distribuídos de modo randomizado para receber IDX899 em monoterapia, numa das três doses orais – 200 mg, 400 mg ou 800 mg, uma vez por dia. Os participantes elegíveis podiam iniciar a terapêutica de combinação no final do estudo.
Os participantes tinham uma carga viral de pelo menos 5.000 cópias/mL e uma contagem de células CD4 de pelo menos 200 células/mm3 (média de cerca de 450 células nos braços IDX899). Estavam infectados ou com o sub-tipo B do VIH-1 ou com uma recombinante B/F, que é muito comum na Argentina e não tinham nenhuma mutação genotípica de resistência pré-existente aos ITRNN. Aqui também foram excluídos os doentes com hepatite B ou C.
A descida média de VIH ARN desde o início do estudo até ao oitavo dia foi de 1,8 log10 em todos os braços com doses de IDX899, comparada com um aumento de 0,05 log10 no grupo placebo (usando a Roche Cobas Amplicor® assay). A média das contagens das células CD4 aumentou em cerca de 65 células/mm3, em todos os braços de doses de IDX899, enquanto que desceu 84 células em média, no braço placebo.
Neste estudo o medicamento também foi bem tolerado, em geral. Não houve nenhum efeito adverso grave ou alterações laboratoriais de grau três a quatro e não se verificou nenhuma descontinuação devidas a efeitos secundários. Nenhum padrão identificável de eventos adversos ou de anomalias laboratoriais foi observado e o rash da pele e sintomas relativos ao sistema nervoso central ocorreram com uma frequência semelhante aos do estudo IDX899 e no braço placebo. Os investigadores estão ainda a realizar os testes de genotipagem para verificar as mutações resistentes emergentes.
A equipa deste estudo concluiu que “a dose diária única de IDX899 foi bem tolerada e mostrou uma actividade potente contra o VIH-1, em todas as doses testadas”.
Assim como no estudo anterior, não se verificou uma relação significativa na resposta às várias doses. Desde então, os investigadores decidiram acrescentar um braço de estudo com a dosagem de 100 mg, para verificar se uma dose mais baixa pode ser igualmente eficazes.
Referências
Moyle G et al. Antiviral activity of RDEA806, a novel HIV non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor in treatment naïve HIV patients. XVII Conferência Internacional da SIDA, Cidade do México, resumo THAB0403, 2008
Tradução
GAT - Grupo Português de Activista sobre Tratamentos VIH/SIDA
RDEA806
No primeiro estudo, Graeme Moyle do Hospital de Chelsea e Westminster e colegas comparam o novo ITRNN RDEA806 com placebo, em doentes seropositivos naives.
Nos testes pré-clínicos, o RDEA806 mostrou ter uma actividade contra uma variedade de estirpes de VIH com mutações que provocam resistência a outros ITRNN, incluindo o efavirenze que é muito usado (Stocrin® ou Sustiva®). Mostrou, também, ter uma barreira genética elevada contra resistências, o que significa que são necessárias mais mutações virais antes de o medicamento deixar de ser activo. Contrariamente ao efavirenze, o RDEA806 não foi associado a defeitos de malformações em estudos em animais. Por último, não mostrou qualquer interacção significativa com outros agentes anti-retrovirais, incluindo o ritonavir ou tenofovir/emtricitabina (Truvada®). O RDEA806 está a ser desenvolvido pela Ardea Biosciences.
Este ensaio duplamente cego de Fase 2a que constituirá a prova do conceito incluiu 48 doentes seropositivos para o VIH (todos homens) não tratados anteriormente em Londres, Viena e Hamburgo. Os participantes tinham uma carga viral de pelo menos 5000 cópias/ml, uma contagem média das células CD4 de 300-400 células/mm3 e nenhuma mutação resistente pré-existente aos ITRNN ou inibidores da protease. Os indivíduos com co-infecção com hepatite B ou C foram excluídos.
Os doentes foram randomizados em quatro braços de tratamento, todos com um braço placebo. Às coortes um e dois foi administrado o RDEA806 em jejum, em cápsulas de 400 mg duas vezes por dia ou de 600 mg uma vez por dia. Às coortes três e quatro foi administrada uma formulação com um comprimido com revestimento entérico de 800 mg uma vez por dia com comida ou 1000 mg uma vez por dia, sem comida.
Os participantes tomaram o RDEA806 em monoterapia durante sete dias, com uma última dose na manhã do oitavo dia para avaliação farmacocinética. Depois deste período, os participantes tinham a opção de começar uma terapêutica de combinação anti-retroviral.
O RDEA806 provocou uma descida rápida na carga viral do VIH com uma redução média de cerca de 1,8 log cópias/mL em todos os braços a tomar RDEA806, comparado com uma redução de 0,2 log cópias/mL no braço placebo. A maioria dos doentes teve pelo menos uma redução de 1 log e cerca de metade consegui uma contagem das células CD4 próxima das 400 cópias/mL.
As reduções de carga viral eram comparáveis nas dosagens uma vez por dia e duas vezes por dia. Não houve uma relação significativa na resposta à dose, indicando que as concentrações vale (níveis mais baixos entre as doses) eram acima dos níveis necessários para a supressão viral, mesmo na dose mais baixa.
O RDEA806 foi bem tolerado em geral, confirmando as descobertas dos estudos de Fase 1, em voluntários saudáveis VIH negativos. Não houve qualquer efeito adverso grave, anormalidade laboratorial clinicamente significativa e interrupção precoce do tratamento devido a efeitos secundários.
Em especial, os participantes que tomavam RDEA806 não tiveram uma frequência de rash mais elevada do que o grupo placebo e efeitos secundários ao nível do sistema nervoso central (SNC), que podem constituir um problema com o efavirenze. Também não foram reportadas anormalidades no ECG (ritmo do coração), incluindo intervalos alterados Q-T, que foram fontes de preocupação com alguns outros ITRNNs experimentais. Os níveis de colesterol e triglicéridos diminuíram ligeiramente, mas não foi estatisticamente significativo. No final do período da toma das doses não houve as características mudanças na susceptibilidade genotípica ou fenotípica ao medicamento.
Os investigadores concluem que o RDEA806, usado em monoterapia, é “bem tolerado, com efeito antiviral forte em todas as doses”. A dose única diária de comprimidos com revestimento entérico foi tão eficaz como as doses duas vezes ao dia e mostrou uma actividade antiviral suficiente para prosseguir para um estudo de Fase 2b, mais alargado e com doses múltiplas.
IDX899
No segundo estudo, Carlos Zala e colegas de Buenos Aires compararam o ITRNN da segunda geração IDX899 com placebo, em indivíduos infectados pelo VIH sem história prévia de tratamento.
Tal como o RDEA806, o IDX899 mostrou ter actividade nos testes pré-clínicos contra a estirpe “selvagem” do VIH e estirpes com mutações resistentes aos ITRNN, possuindo uma elevada barreira contra as resistências. O IDX899 também mostrou parâmetros favoráveis de segurança e farmacocinéticos em voluntários seronegativos.
O IDX899 está a ser desenvolvido pela Idenix Pharmaceuticals.
A concepção deste estudo duplamente cego que constituirá a prova do conceito foi semelhante ao estudo acima descrito. Um total de 30 participantes (27 dos quais homens), de um único centro clínico, foram distribuídos de modo randomizado para receber IDX899 em monoterapia, numa das três doses orais – 200 mg, 400 mg ou 800 mg, uma vez por dia. Os participantes elegíveis podiam iniciar a terapêutica de combinação no final do estudo.
Os participantes tinham uma carga viral de pelo menos 5.000 cópias/mL e uma contagem de células CD4 de pelo menos 200 células/mm3 (média de cerca de 450 células nos braços IDX899). Estavam infectados ou com o sub-tipo B do VIH-1 ou com uma recombinante B/F, que é muito comum na Argentina e não tinham nenhuma mutação genotípica de resistência pré-existente aos ITRNN. Aqui também foram excluídos os doentes com hepatite B ou C.
A descida média de VIH ARN desde o início do estudo até ao oitavo dia foi de 1,8 log10 em todos os braços com doses de IDX899, comparada com um aumento de 0,05 log10 no grupo placebo (usando a Roche Cobas Amplicor® assay). A média das contagens das células CD4 aumentou em cerca de 65 células/mm3, em todos os braços de doses de IDX899, enquanto que desceu 84 células em média, no braço placebo.
Neste estudo o medicamento também foi bem tolerado, em geral. Não houve nenhum efeito adverso grave ou alterações laboratoriais de grau três a quatro e não se verificou nenhuma descontinuação devidas a efeitos secundários. Nenhum padrão identificável de eventos adversos ou de anomalias laboratoriais foi observado e o rash da pele e sintomas relativos ao sistema nervoso central ocorreram com uma frequência semelhante aos do estudo IDX899 e no braço placebo. Os investigadores estão ainda a realizar os testes de genotipagem para verificar as mutações resistentes emergentes.
A equipa deste estudo concluiu que “a dose diária única de IDX899 foi bem tolerada e mostrou uma actividade potente contra o VIH-1, em todas as doses testadas”.
Assim como no estudo anterior, não se verificou uma relação significativa na resposta às várias doses. Desde então, os investigadores decidiram acrescentar um braço de estudo com a dosagem de 100 mg, para verificar se uma dose mais baixa pode ser igualmente eficazes.
Referências
Moyle G et al. Antiviral activity of RDEA806, a novel HIV non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor in treatment naïve HIV patients. XVII Conferência Internacional da SIDA, Cidade do México, resumo THAB0403, 2008
Tradução
GAT - Grupo Português de Activista sobre Tratamentos VIH/SIDA